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《自然》封面颠覆性研究：大脑中的关键过程有了新发现

学术经纬 学术经纬 2022-12-18

▎药明康德内容团队编辑  


最新一期《自然》杂志的封面文章，让我们对大脑的认知又加深了一步。来自哥本哈根大学的科学家发现，神经信号传递的一个关键过程以我们意想不到的方式进行，并且可能改变相关药物研发的方式。


在我们和其他哺乳动物的大脑中，神经元的交流塑造了我们的思想与记忆，神经递质则是在神经元之间传递信息的化学物质。在这个过程中，神经递质首先被泵入突触囊泡中储存起来，只有在接受到信号刺激时，神经递质才会被释放、在神经元之间传递。

神经递质进入突触囊泡时，需要V-腺苷三磷酸酶（V-ATPase）为这个过程提供能量。V-ATPase是一种存在于各种细胞内的质子泵。而在神经元的突触囊泡中，ATPase利用ATP水解释放的能量将质子转移至突触囊泡内，从而协助神经递质穿越细胞膜。而在缺少V-ATPase的情况下，神经递质无法被泵入囊泡，因此也就无法在神经元之间传递信息。

▲较大的蓝色结构为突触囊泡中的V-ATPase（图片来源：C. Kutzner, H. Grubmüller and R. Jahn/Max Planck Institute for Multidisciplinary Sciences）

对于神经元的交流以及复杂生命体的生存来说，神经递质进入囊泡的过程都不可或缺。一直以来，科学家都认为V-ATPase始终保持活跃，从而确保神经信号传递“不掉线”。

然而，在这项最新研究中，Dimitrios Stamou教授领导的团队却得出了截然不同的结论。


虽然V-ATPase十分重要，但此前的研究指出，每个突触囊泡仅仅含有1~2个V-ATPase。这不禁令科学家们担心，一旦V-ATPase的功能出现异常，是否意味着神经信号传递会受到影响？为了进一步剖析这个单分子生物学过程，研究团队首次在单分子水平上监测了V-ATPase的质子泵效应。

研究团队开发了全新的方法，用于监测突触囊泡中的pH变化，从而反映出V-ATPase转运质子的活性。由此，研究团队得以连续观测单个囊泡中V-ATPase的活性。

根据传统观点，这种酶应该时刻保持活跃。但最新的观测却颠覆了人们的认知：V-ATPase会在3种不同的模式之间随机转换，分别是质子泵模式、失活模式和质子泄漏模式。

“这是首次在单个分子的层面上研究哺乳动物大脑中的酶，我们对结果感到惊讶。与普遍认知相反，并且与其他许多蛋白质不同的是，这些酶可以停止工作几分钟至几个小时。在此期间，动物的大脑仍然能奇迹般地运转。” Stamou教授说。

▲V-ATPase在三种模式间转换（图片来源：参考资料[1]）

这项研究还指出，在每个囊泡中，只有一个V-ATPase来执行转运神经递质这项极其关键的任务。当这个酶失活，将不存在多余的能量驱使神经递质进入囊泡。而对V-ATPase在不同模式间转换的定量检测显示，这些分子至少40%的时间都无法执行任务。

这项发现在纠正过往认知的同时，也引出了更多新问题。关闭囊泡的能量源，是否意味着其中很多囊泡是“空的”，也就是不含有神经递质？如果是这样，大量空的囊泡是否会对神经元之间的交流产生影响？这是否为大脑中一种全新的信息编码方式？

显然，更深入的机制有待进一步研究的解答。基于这项研究，相关药物的研发或许同样需要进一步的审视。

由于在肿瘤的转移以及其他多种疾病的进展中起到重要作用，V-ATPase还是一个重要的药物靶点，成为了癌症等药物研发的潜在目标。

目前的药物筛选基于来自大量V-ATPase的平均信号，药物研发人员认为，只要知道药物的平均效果就可以了。但这项研究的发现意味着，由于V-ATPase的活性存在波动，需要监测单个V-ATPase的行为，才能更准确地指导药物研发。

参考资料：
[1] Kosmidis, E., Shuttle, C.G., Preobraschenski, J. et al. Regulation of the mammalian-brain V-ATPase through ultraslow mode-switching. Nature 611, 827–834 (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-05472-9
[2] Major discovery about mammalian brains surprises researchers. Retrieved Nov. 24, 2022 https://www.eurekalert.org/news-releases/972250


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