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Alnylam Pharmaceuticals今天公布其在研RNAi疗法ALN-APP用于治疗阿尔茨海默病（AD）和脑淀粉样血管病（CAA）的临床1期试验单剂量递增部分的积极中期结果。根据新闻稿，这是递送至中枢神经系统的RNAi疗法中，疗法在单次给药后显示与靶点快速结合，并具有持续疗效超过6个月的首个临床试验。详细结果公布于2023年阿尔茨海默病协会国际会议（AAIC）上。

Alnylam开发的C16偶联技术平台专门优化对中枢神经系统组织的递送。通过在RNAi上偶联不同的脂质分子，调整它们的亲脂性，这一系统在大鼠和非人灵长类模型中，已经能在广泛CNS组织中显著降低mRNA表达。

ALN-APP是一款应用C16偶联技术，靶向编码APP蛋白的mRNA的RNAi疗法，由Alnylam与再生元（Regeneron）共同合作开发。它可以通过降解mRNA，降低APP蛋白的表达。APP基因的突变是导致早发性阿尔茨海默病和脑淀粉样血管病的重要原因，而且淀粉样蛋白沉积是阿尔茨海默病患者大脑的标志性特征之一。

▲ALN-APP的作用机制（图片来源：参考资料[2]）

在此1期试验A部分的3个单次给药队列中，共有20例早发性阿尔茨海默病患者入组。分析显示，接受75 mg ALN-APP单剂量治疗的患者出现脑脊液（CSF）中可溶性APPα（sAPPα）和可溶性APPβ（sAPPβ）的快速和持续减少，最大降幅分别为84%和90%。sAPPα与sAPPβ为ALN-APP靶向结合的生物标志物。单次给药后6个月，患者的sAPPα水平平均降低大于55%，sAPPβ水平平均降低大于65%。

▲ALN-APP的试验疗效结果（图片来源：参考资料[2]）

迄今为止，通过鞘内注射给药的ALN-APP在单剂量给药后显示具有良好的耐受性，所有不良事件的严重程度均为轻度或中度。脑脊液白细胞计数和总蛋白水平未显示较基线显著升高。常规实验室评估（血液学、血清生化、肝功能、尿分析、凝血）以及探索性生物标志物神经丝轻链（NfL）的初步数据未显示任何显著异常。安全性审评委员会建议启动试验的B部分，即试验的多剂量给药部分。

▲ALN-APP的安全性结果摘要（图片来源：参考资料[2]）

在2021药明康德全球论坛上，Alnylam首席执行官Yvonne Greenstreet博士曾强调构建创新治疗技术平台的重要性。她表示，优化创新技术平台需要很长的时间，然而，一旦创新技术平台获得成功，后续新药开发的成功率就会变得特别高。Alnylam公司的RNAi平台经过多年发展，在2018年推出首款获批药物，而至今已有多款RNAi疗法获批。除了ALN-APP外，还有多款靶向CNS疾病靶点的在研疗法。期待RNAi疗法在治疗CNS疾病方面早日获得突破，造福广大患者。

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参考资料：

[1] Alnylam Reports Updated Positive Interim Phase 1 Results for ALN-APP, in Development for Alzheimer’s Disease and Cerebral Amyloid Angiopathy. Retrieved July 17, 2023 from https://investors.alnylam.com/press-release?id=27596

[2] Interim Phase 1 Part A Results for ALN-APP, the First Investigational RNAi Therapeutic in Development for Alzheimer’s Disease. Retrieved July 17, 2023 from https://capella.alnylam.com/wp-content/uploads/2023/07/ALN-APP_AAIC_2023.pdf

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