来源：药渡
撰文：balabala 编辑：维他命
药物发现是一个复杂而精细的科学过程，它要求我们在设计候选药物时遵循一系列的指导原则。一些经典的规律总结，例如Lipinski的“五规则”（Ro5）、Veber的“二规则”等，在新药研发的指导上扮演了至关重要的角色。然而，随着对超出Ro5规则（bRo5）化学空间的探索，我们认识到需要超越传统的Ro5界限，以发现具有新颖作用机制的药物。在这里我们基于最新口服PROTACs设计指导原则研究进展，详细总结了一系列药物设计的指导原则，希望可以为药物研发提供科学基础和方向指引。在20世纪90年代，制药行业积累了大量的药物研发数据，这为分析和识别影响药物口服吸收的关键因素提供了基础，Lipinski和他的同事们分析了大量已上市的口服药物，寻找它们在物理化学性质上的共同点，通过对这些药物的分子量、脂溶性、氢键形成能力等参数的统计分析，Lipinski发现大多数有效的口服小分子药物都遵循某些物理化学性质的界限。基于上述分析，在1997年Christopher
A.Lipinski提出Lipinski“五规则”（Ro5）（图1），用以预测小分子药物的口服生物利用度。具体指导原则包括：图1. Lipinski “五规则”
Ro5规则因其简单明了和具有实用价值，很快在药物化学界得到广泛接受，并成为药物筛选和设计中的重要工具。随着药物研发的深入，研究人员意识到除了Lipinski五规则之外，还需要其他参数来更全面地评估药物分子的吸收和分布特性。Paul
A.Veber等人认识到分子的极性表面积对于药物分子的跨膜运输能力有显著影响，尤其是在预测药物分子的肠道吸收和血脑屏障穿透性方面。通过对1100种候选药物对大鼠口服生物利用度进行分析，Veber发现具有较低极性表面积的药物分子，往往有更好的口服吸收率。Veber“二规则”的提出促进了对药物分子极性及其与药物吸收、分布相关性的进一步研究，以及对极性表面积计算方法的改进。因其在预测药物分子吸收特性方面的有效性，迅速在药物化学界得到广泛接受，并被应用于药物设计和筛选过程中。Veber“二规则”与Lipinski的五规则相辅相成，共同为药物分子的口服生物利用度提供了更全面的预测标准。在药物化学领域，对药物分子的设计和合成技术不断进步，使得化学家能够创造出结构更为复杂、功能更为多样的分子，如单克隆抗体、肽类、核酸类药物、PROTACs等，这些药物的物理化学特性和作用机制与传统小分子药物有显著不同，这些分子往往超出了Ro5的界限。为了更好地指导这些新型药物分子的发现和设计，研究人员提出了bRo5的概念，即超越传统Ro5规则的化学空间。通过对大量药物分子的物理化学性质和生物活性数据进行统计分析和数据挖掘，研究人员发现了一些在bRo5空间内具有良好生物活性和成药性的分子特征。在bRo5空间内，研究人员探索了新的规则和原则（图2）：
bRo5“规则”
- 拓扑极性表面积TPSA = 0.2-0.25 ×MW
- AB-MPS = Abs(clogP - 3) + NAR + NRoB ＜15
*注：AB-MPS: AbbVie多参数评估；Abs: 取绝对值
图2. 可用于口服药物在bRo5空间重新设计的指南bRo5规则的发现是一个持续的探索和发展过程，随着科学技术的进步和新药物类型的不断涌现，这一领域仍在不断发展和完善。蛋白质降解靶向嵌合体（PROTACs）是一种新兴的药物模式，目前进展最快的PROTACs药物正处于临床试验阶段。它们是550至1600 Da的合成小分子，通过结合目标蛋白和E3泛素连接酶，促进细胞内目标蛋白的蛋白酶体降解。关于它们在更高临床前物种和人类中的吸收和分布特性的研究相当匮乏，为PROTACs的药物化学设计留下了知识空白。对于不符合Lipinski“五规则”的PROTACs药物而言，实现良好的口服生物利用度和足够的靶标参与尤其具有挑战性。一项开创性的统计分析发现，在高达30 mg/kg的口服剂量下合成并研究的1806种PROTACs中，只有15%的PROTACs具有25%的口服生物利用度。为了研究PROTACs分子关键物化特性对分子口服生物利用度的影响，近日，阿斯利康的研究人员报告了四种临床口服PROTACs（ARV-766、ARV-110、KT-474、ARV-471）在小鼠、大鼠和狗中的体内药代动力学特性，并与内部得出的数据集（30个先进的临床前PROTACs）进行了比较，总结出一个实验性的“口服PROTACs规则”。图3. 具有1、2和3个eHBD的近邻PROTACs
它们使用核磁共振（NMR）技术来确定溶液中自由状态下的三维分子构型和结构预组织，并且引入了新的特性指标：溶剂暴露的氢键供体（eHBD）和受体（eHBA）。研究发现，无论是临床阶段的候选分子，还是临床前效果良好的PROTACs分子，具有较好的口服生物利用度（绿色F%）的PROTACs分子的eHBD上限为2（即eHBD≤2）（图3）。之后，研究人员将这一规则应用于其内部的30个临床前先进的PROTACs样本中进行分析，其中，这30个PROTACs中，约三分之二的分子的F% ≥20%，所有分子的F% ≥5%。基于它们的综合物化特性，同时对比4个临床PROTAC，以及经典类药“五规则”，阿斯利康研究人员总结出一个实验性的“口服PROTACs规则”（绿色虚线）（图4）：
这项研究提出了新的“口服PROTACs规则”，放宽了分子量、亲脂性和分子极性的界限，但严格限制了eHBD的上限。对于理解和改进PROTACs的口服生物利用度具有重要意义，并为药物设计提供了新的指导原则。药物设计指导原则是药物研发不可或缺的工具，是确保新药研发效率、安全性和有效性的关键因素。这些规则和原则在不同的药物研发阶段和不同类型药物的设计中发挥作用，与Ro5相结合，为药物研发提供了更为全面的科学依据。[1] Experimental and
computational approaches to estimate solubility and permeability in drug
discovery and development settings.[2] Molecular properties that
influence the oral bioavailability of drug candidates.[3] Steering new drug
discovery cam-paigns: permeability, solutibility, and physicochemical
properties in the bRo5 chemical space.[4] Structural and Physicochemical Features of Oral
PROTACs